Son las verdaderas mutaciones, porque se produce un cambio en la estructura del ADN. A pesar de todos los sistemas destinados a prevenir y corregir los posibles errores, de vez en cuando se produce alguno en la réplica, bien por colocarse una Citosina (C) en lugar de una Timina (T), o una Adenina (A) en lugar de una Guanina (G); o bien porque el mecanismo de replicación se salta algunas bases y aparece una "mella" en la copia. O se unen dos bases de Timina, formando un dímero.

Aunque se trate de un cambio de un nucleótido por otro, supondrá una alteración en la secuencia de un gen, que se traduce posteriormente en una modificación de la secuencia de aminoácidos de una proteína.

Al transcribirse la mutación, al menos un triplete del ARNm se encuentra modificado y su traducción da lugar a que se incorpore un aminoácido distinto del normal en la cadena polipeptídica. Es un cambio que, aunque la mayoría de las veces va a ser perjudicial, en contadas ocasiones puede provocar que mejore un gen y gracias a esta característica se sintetice una proteína distinta que tenga propiedades diferentes o participe en la formación de estructuras más eficaces.

En estos casos raros pero esenciales para la evolución de las especies, los individuos portadores de la mutación poseen ventajas adaptativas respecto a sus congéneres, por lo que el gen mutado es posible que con el tiempo, y gracias a la selección natural, sustituya al gen original en la mayoría de los individuos que componen la población.

Este tipo de mutaciones afectan a la dotación cromosómica de un individuo, es decir, los individuos que las presentan tienen en sus células un número distinto de cromosomas al que presenta normalmente su especie. No son mutaciones propiamente dichas porque no hay cambio de material genético, sino una aberración, la cual suele ser el resultado de una separación anormal de los cromosomas durante la meiosis, con lo que podemos encontrarnos individuos triploides (3n), tetraploides (4n), etc.

La alteración del número de cromosomas que afecta a juegos completos, se conoce como euploidia. Existen varios mecanismos de formación de autopoliploides pero los más frecuentes son la fecundación de un óvulo por más de un espermatozoide y la formación de gametos diploides por un error durante la meiosis. En los animales la autopoliploidía es rara, y suele conllevar la muerte del individuo. En los vegetales sin embargo es relativamente frecuente y los individuos poliploides son de mayor tamaño y más vigoroso que los normales diploides.

Otra anomalía numérica es la aneuploidía que afecta a uno o varios cromosomas, pero no a todo el genoma. Se origina por la no disyunción de una o varias parejas de cromosomas homólogos durante la meiosis.

Estos poliploides así formados son genéticamente muy interesantes en las plantas cultivadas y hoy en día, la mayoría de variedades gigantes de fresones, tomates, trigo, que existen en el mercado, tienen este origen.

En el hombre, existen varios síndromes provocados por la no separación de una pareja de cromosomas homólogos durante la meiosis, con lo cual permanecen unidos y se desplazan juntos a un mismo gameto provocando lo que se denomina trisomía, es decir un individuo con un cromosoma triplicado.